알파를 쓰러뜨리다 | 요녕해안파트너스유한회사

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9243(2023) 이 기사 인용

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파킨슨병(PD) 관련 단백질인 알파-시누클레인(α-syn/SNCA)은 공격적인 흑색종에서 높게 발현됩니다. 이 연구의 목표는 흑색종 발병에 α-syn이 관여하는 가능한 메커니즘을 밝히는 것이었습니다. 여기에서 우리는 α-syn이 전암성 접착 분자 L1CAM과 N-cadherin의 발현을 조절하는지 여부를 물었습니다. 우리는 두 개의 인간 흑색종 세포주(SK-MEL-28, SK-MEL-29), SNCA-녹아웃(KO) 클론 및 두 개의 인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포주를 사용했습니다. 흑색종 세포주에서 α-syn 발현의 상실은 L1CAM과 N-cadherin의 발현을 크게 감소시켰으며 동시에 운동성의 상당한 감소를 가져왔습니다. 평균적으로, 대조 세포와 비교하여 테스트된 4개의 SNCA-KO에서 운동성이 75% 감소했습니다. 놀랍게도, α-syn이 검출되지 않는 신경모세포종 SH-SY5Y 세포와 α-syn(SH/+αS)을 안정적으로 발현하는 SH-SY5Y 세포를 비교한 결과, α-syn 발현이 L1CAM 및 단일 세포 운동성을 54% 증가시키는 것으로 나타났습니다. 각각 597%입니다. SNCA-KO 클론의 L1CAM 수준 감소는 전사 효과로 인한 것이 아니라 오히려 L1CAM이 대조 세포보다 SNCA-KO 클론의 리소좀에서 더 효율적으로 분해된다는 것을 발견했습니다. 우리는 α-syn이 L1CAM의 원형질막으로의 세포내 수송을 촉진하기 때문에 흑색종(및 아마도 신경모세포종)에 대한 생존을 촉진한다고 제안합니다.

흑색종은 멜라닌 세포라고 불리는 색소 생성 세포에서 발생하는 공격적인 피부암입니다. 역학 연구에서는 흑색종과 파킨슨병(PD)이 동시에 발생하는 것으로 보고되었습니다1,2. 이러한 동시 발생은 흑색종이 통제되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 반면 PD는 신경 세포 사멸을 특징으로 한다는 점에서 이 두 질병이 매우 다르다는 점에서 이례적입니다. 흑색종 환자는 연령 및 성별을 일치시킨 대조군에 비해 PD 발병 위험이 1.5~1.85배 더 높으며, 반대로 PD 환자는 대조군에 비해 침습성 흑색종 발병 위험이 1.4~20배 더 높습니다5 ,6,7. 이 동시 발생의 메커니즘은 알려져 있지 않으며 여러 유전자2(그 중 하나는 SNCA) 및 심지어 환경 요인과 관련될 수 있습니다. 여기에서는 흑색종에서 SNCA의 역할에 중점을 둡니다.

SNCA는 뉴런11,12,13 및 다양한 기타 조직14,15,16(흑색종17 포함)에서 발현되는 단백질 알파-시누클레인(α-syn)8,9,10을 코드합니다. α-Syn은 뉴런에서 시냅스 소포가 도킹되는 신경 말단에 국한되는 작은 본질적으로 펼쳐진 단백질입니다. 이는 개별 세포외 유출 사건의 역학을 가속화합니다. α-syn이 다른 세포 유형에서 세포외유출을 촉진하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 이 독특한 단백질은 다양한 형태로 많은 생체분자, 즉 음전하를 띤 인지질20,21, 단백질22,23,24 및 DNA25와 결합하기 때문에 많은 다른 활동이 이 독특한 단백질에 기인합니다. 따라서 α-syn은 endolysosomal 시스템에서 endocytosis와 exocytosis를 촉진하는 기능을 하며 다른 기능을 가질 수도 있습니다. α-syn의 본질적으로 펼쳐진 특성으로 인해 올리고머 및 프리온 유사 아밀로이드 형성 형태로 응집되는 경향이 높으며27 이러한 응집체 중 일부는 PD28에서 신경변성을 유발합니다. 역설적이게도 프리온과 같은 α-syn 집합체는 생존을 촉진하는 흑색종 세포에서 자가포식을 촉진하는 것으로 제안되었습니다. α-syn이 흑색종에서 다른 생존 기능을 가지고 있는지 여부가 이 연구의 주제입니다.

두 가지 연구에서 SNCA를 녹아웃시키는 것이 세포 항상성에 미치는 영향을 평가했습니다. 첫째, 시험관 내에서 마우스 망막 상피 세포의 SNCA를 녹아웃시키면 트랜스페린 수용체(TfR1)와 그 mRNA 전사체의 수준이 크게 감소했으며, α-syn을 과발현하면 대조 세포에 비해 TfR1 단백질과 그 mRNA 전사체의 수준이 증가했습니다30,31 . 망막 상피 세포에서 α-syn 발현이 손실되면 TfR1 분자가 골지체 소포에 축적되어 α-syn이 트랜스 골지체에서 원형질막으로 TfR1을 전달하는 경로에 필요하다는 것을 알 수 있습니다. 둘째, SNCA는 인간 피부 흑색종 세포주 SK-MEL-28에서 녹아웃되었으며 SNCA-KO 클론은 시험관 내 및 마우스 이종이식 모델에서 평가되었습니다31. 이들 흑색종 세포에서 α-syn 발현의 상실은 TfR1 및 철 수출체 페로포틴의 수준을 감소시켰고 누드 마우스에 이식된 SNCA-KO 종양의 성장을 유의하게 억제했습니다. SNCA-KO 클론에서 TfR1 수준의 감소는 리소좀 분해가 강화된 결과였습니다. 이 두 연구의 결과는 TfR1의 소포 수송을 촉진하는 α-syn과 일치합니다.

k1. This would be an obvious way to increase or maintain the number of receptors on the cell surface. In this model, loss of α-syn expression would therefore decrease the rate that internalized vesicles fuse with the plasma membrane. To simulate this proposed catalytic action of α-syn, one simulation was conducted with k-1 = 0.5 min−1 and k1 = 0.1 min−1; whereas the other simulation where α-syn expression is absent was conducted with k−1 = k1 = 0.1 min−1 (in each of these simulations, k2 = 0.005 min−1). These simulations revealed that losing α-syn decreases the number of receptors on the cell surface (72% → 33%) and increases the number in the lysosome (14% → 35%) (Fig. 6C)./p>